Axe 3.1 : Dosimétrie comparative

La dosimétrie comparative peut être considérée comme un service commun permettant l’évaluation et la comparaison des nouveaux traitements en tenant compte du type de rayonnement utilisé (protons ou photons), des techniques et équipements utilisés, des risques physiques et biologiques, des modalités de traitement (débit de dose).

Ce type de recherche et d’évaluation justifie la demande de temps dédiés pour des physiciens d’hôpitaux dans une collaboration entre le CHU et l’Institut Bergonié. Des contacts avec les industriels sont nécessaires pour le développement d’outils de comparaison de plans de traitement.

Ces étapes de comparaison des dosimétries des traitements seront particulièrement utiles pour la justification clinique des traitements par protons.

3.1.1 Programme scientifique

Tâche 1. Analyses comparatives sur des séries rétrospectives de patients (G. Kantor, P. Sargos, C. Zacharatou)

Ce type d’études a d’abord été utilisé pour valider des études techniques de traitement et lors de contrôles de qualité. L’intérêt actuel est de compléter, lors d’essais cliniques reconnus, des dosimétries comparatives pour s’assurer de la validité de la technique utilisée. Des premières mesures ont ainsi été effectuées lors du PHRC (programme hospitalier national TOMOREP).

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Comparaison d’une irradiation en IMRT pour une tumeur abdominale avec 2 équipements différents (Tomothérapie vs Accélérateur linéaire) Figure : Exemple de dosimetrie comparative pour le traitement d’une tumeur abdominale. Le gain en tomothérapie reduit le risque potentiel de toxicité digestive.

Comparaison d’une irradiation en IMRT pour une tumeur abdominale avec 2 équipements différents (Tomothérapie vs Accélérateur linéaire) Figure : Exemple de dosimetrie comparative pour le traitement d’une tumeur abdominale. Le gain en tomothérapie reduit le risque potentiel de toxicité digestive.

Tâche 2. Analyses comparatives de traitements photons /protons (C. Zacharatou)

Ce type d’analyse doit porter sur la couverture des volumes tumoraux mais aussi sur les gains en radioprotection des protons susceptibles de réduire le risque de 2e cancer, en particulier chez l’enfant ou l’adulte jeune. Enfin, la connaissance des faisceaux utilisés doit aussi permettre de valider les algorithmes de calculs utilisés et de mieux identifier les éventuelles contaminations de neutrons.

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Figure : Exemple de dosimétrie comparative pour le traitement d’une tumeur primitive du sacrum en tomothérapie et traitement par protons.

Tâche 3. Retentissement des dosimétries après modifications des contours pendant le traitement( M. Antoine, O. Saut)

Des variations importantes de contours peuvent avoir des conséquences en surdosage (amaigrissement) ou sous dosage (réduction du volume tumoral).
L’adaptation de système de calcul doit permettre d’évaluer plus facilement ce type de variation.

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Figure : Exemple de surdosage lié à l’amaigrissement du patient pendant le traitement. Évaluation du surdosage résultant.

Tâche 4. Intégration des données liées à l’imagerie fonctionnelle : évaluation des dosimétries

L’identification en imagerie fonctionnelle doit permettre d’adapter le volume à traiter en rajoutant de la dose de rayonnements dans les zones évoquant une activité tumorale plus importante ou une radiorésistance plus importante (B. Henriques de Figueiredo, M. Antoine).

axe 3 figure 4

Figure : Exemple de modulation de dose (« dose painting ») dans des zones d’un cancer bronchique évoquant une hypoxie.

Tâche 5. Validation et calcul de la dose à partir d’imagerie CONE BEAM CT

Une étude est actuellement menée sur la validation de calcul de la dose à partir d’imagerie de type cone-beam CT. Cette investigation menée dans le cadre d’un stage de Master II (A. Barateau) permettra de calculer rétrospectivement la dose délivrée après une séance d’irradiation. Une série clinique rétrospective de localisation ORL sera identifiée dans le but d’étudier la dose délivrée aux parotides. Cette étude permettra d’affiner notre compréhension du déroulement de la radiothérapie dans ces localisations ainsi que d’étudier les modèles de déformations préférentiels. D’autres utilisations cliniques de ce processus pourront en découler notamment sur l’aide à la décision de replanification tomodensitométrique de la dose.

3.1.2 Évaluation in-vitro de nouvelles approches thérapeutiques combinant protons et nanoparticules d’oxydes métalliques

  • Le projet proposé se construit comme suit :

Tâche 1. Des nanoparticules d’oxydes métalliques à l’évaluation biologique in-vitro/in-cellulo

Le développement d’une méthode d’évaluation in-vitro du potentiel thérapeutique des nanoparticules/rayonnements ionisants est planifié. Le choix de la nanoparticule est orienté selon les différents tests cliniques effectués à l’Institut Bergonié et en collaboration avec les chimistes de l’ICMCB.

Les protocoles d’expositions des cellules avec nanoparticules, d’évaluation des effets de l’exposition, de la localisation cellulaire des nanoparticules, de la quantité de nanoparticules internalisées seront définis avant de réaliser des irradiations.

Définition, synthèse contrôlée et caractérisation de NPs d’oxydes métalliques (TiO2, Gd203, FeO3…) de tailles et formes différentes et possibilité de modifications de surface (ICMCB, CENBG).

Évaluation du comportement in-cellulo des NPs sur des cellules de références et les lignées cancéreuses issues de patients (sarcome). Définition de la localisation, quantification des NPS internalisées par méthode de micro-analyse par faisceau d’ions (m-STIM, (m-PIXE). Le groupe IPCV possède une solide expérience dans ce domaine (projet ANR CES TITANIUMS, CRA-TOXNANO) (ICMCB, CENBG, INSERM).

Évaluation de la toxicologie intrinsèque des nanoparticules pourra être également évaluée in-vivo sur un organisme de référence C. elegans.

Tâche 2. Modélisation Monte Carlo sur fantômes cellulaires « réalistes » selon conditions expérimentales définies (NPs et/ou irradiation protons)

L’intérêt de la plateforme Monte Carlo repose sur la capacité à intégrer des données biologiques réalistes dans les codes de simulation Monte Carlo (volume, masse, densité, composition chimique, compartiments subcellulaires). Ces données sont obtenues par l’expérience : (i) imagerie cellulaire à haute résolution (microscopie confocale), (ii) micro-analyse STIM/PIXE (CENBG) (21). L’ensemble des conditions expérimentales pourront donc être intégrées dans ce code de simulation et définir ainsi l’ensemble des paramètres physiques associées (dépôt d’énergie, TEL…).

Tâche 3. Micro-irradiation sélective en dose contrôlée et évaluation de la radiosensibilité

Une phase de sélection des lignées d’intérêt basé sur des caractéristiques génétiques et/ou sur des indications cliniques sera effectuée. Cette sélection sera effectuée sur la collection de lignées de patients disponibles à l’institut Bergonié et d’après sur l’expertise de F. Chibon. Des lignées de sarcomes seront exposées à des doses définies de NPs avant irradiation. L’analyse des populations irradiées sera réalisée selon les différents points d’intérêt, en fonction de la méthodologie développée afin d’étudier l’impact de ce type de traitement sur les lignées traitées. Pourront alors être étudiés (i) la relation « dose/effet » (« dose » de NPs et « dose » protons), (ii) les effets biologiques induits par les NPs, par les protons, par la présence des 2 particules physiques.

Des lignées cancéreuses dérivées de patients seront irradiées sur la ligne microfaisceau du CENBG en ciblant spécifiquement des compartiments cellulaires : irradiation globale, puis irradiation ciblée sélective : cytoplasme versus noyau. En effet, le groupe IPCV a développé un dispositif expérimental original qui autorise l’extraction à l’air de faisceau de protons (3 MEV) avec une résolution spatiale de l’ordre du micromètre afin de réaliser des expositions in vivo/in vitro d’échantillons biologiques d’intérêt. Pour l’irradiation, les doses seront définies et évaluées par modélisation Monte Carlo. Des expériences d’irradiation en dose similaire seront réalisées sur CLINAC (service radiothérapie de l’Institut Bergonié). Ces doses seront définies en fonction du temps d’irradiation, des réponses observées (évaluation).

Les ADN/ARN des cellules irradiées seront alors extraits à différents temps après irradiation (à définir) de manière à étudier les réponses induites par irradiation en fonction du temps (analyse génomique et transcriptome) (CENBG, INSERM).

Tâche 4. Analyses biologiques

Les différentes analyses haut débit (analyse génomique et transcriptome) des lignées cellulaires considérées fourniront une description complète de la réponse cellulaire globale induite suite à des expositions en dose contrôlée de (i) NPs, (ii) protons et (iii) combinant NPs et protons. Ceci sera fait en développant deux approches principales qui sont d’abord d’évaluer l’impact des NP sur l’intégrité du génome qui sera analysée par Whole genome Sequencing (WGSeq), et la seconde pour identifier les modifications du programme transcriptionnel par RNASeq à différents temps après exposition et en fonction de la dose et de la nature des NPs. En complément des données quantitatives concernant l’internalisation des NPs et leur distribution cellulaire seront collectées. Ces études fourniront des indications uniques et originales concernant les voies cellulaires de signalisation induites pour orienter la conception/optimisation de nouvelles NPs ou des voies biologiques d’intérêt seront ciblées (optimisation de la fenêtre thérapeutique). L’ensemble des données générées ici seront analysées avec l’équipe de bioinformatique du groupe de F. Chibon.

Tâche 5. Contribution aux analyses biologiques réalisées en parallèle de l’essai clinique – Nanobiotix

Le consortium rassemble l’ensemble des expertises en clinique, en biologie et en chimie nécessaire à l’exploitation des données obtenues dans le cadre de l’essai clinique. Caractérisation du devenir des nanoparticules à l’échelle tumorale … À définir.

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