1.2 : Radiobiologie

1.2.1 : Résumé du projet

Vers une radiothérapie personnalisée optimisée. Afin d’atteindre cet objectif, il est nécessaire d’accroître nos connaissances concernant : (i) la radiobiologie des cancers, en prenant en compte leur génétique et leur comportements sous irradiation (radiosensibilité in-vitro) ; (ii) de préciser les réponses biologiques induites par des faisceaux de protons en comparaison à des faisceaux de photons. POPRA offre l’opportunité de définir des méthodes d’évaluation in-vitro de la radiosensibilité des cancers, tels que les sarcomes.

1.2.2 : Contexte du projet

Afin de pouvoir adapter, améliorer et optimiser les traitements en radiothérapie, il apparait donc nécessaire de comprendre les mécanismes pouvant être à l’origine du phénomène de radiorésistance (qui peut être innée ou acquise suite à un précédent traitement). Il est donc nécessaire d’apporter une meilleure compréhension des bases moléculaires de ces cancers et surtout d’évaluer leur comportement en réponse à des traitements par radiothérapie. Néanmoins, peu de projets se sont intéressés à la caractérisation par génétique et cytogénétique moléculaire de lignées tumorales avant, pendant et après traitement, et par comparaison aux mêmes lignées tumorales non traitées. La compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans les relations entre les dommages radio-induits de l’ADN, leur réparation, l’instabilité du génome et les phénomènes de radiorésistance reste encore limitée.

De plus, l’apparition d’un cancer est généralement synonyme d’instabilités génomiques. Ces instabilités génomiques se différencient en instabilité chromosomique et instabilité des microsatellites. L’évaluation de ces instabilités est essentielle et a pour but de former des sous-groupes tumoraux qui à terme devraient permettre d’établir des stratégies de prise en charge thérapeutique plus adaptées et plus personnalisées. Ce travail est aujourd’hui en plein essor grâce aux nouvelles technologies offertes par la biologie moléculaire telles que les puces et le séquençage du génome. Bien que les possibilités techniques offrent de réelles avancées dans le domaine de la caractérisation des profils tumoraux, il apparaît tout de même que ce travail est très lourd car les profils tumoraux se révèlent être de plus en plus complexes à mesurer que les outils pour les analyser se développent. Ceci est d’autant plus complexe, si ce type d’étude prend également en considération la relation entre instabilité génomique et la réponse à un traitement ou un comportement particulier tel que la radiorésistance.

Dans ce contexte, une collaboration a été initiée par le Pr. Guy Kantor (Service radiothérapie Institut Bergonié) entre l’équipe « Génétique et Biologie des Sarcomes » dirigé par Frédéric Chibon (VINCO, INSERM U916) et l’équipe IPCV du CENBG. Le projet a pour but de caractériser les réponses biologiques radio-induites de lignées cancéreuses (sarcome) en prenant en considération les caractéristiques cliniques, génétiques/génomiques et les modalités d’irradiation (dose, type de rayonnements). Ce travail repose sur une collection de lignées de sarcomes dont les caractéristiques génétiques et génomiques sont précisément définies. Cette étude a été réalisée par Frédéric Chibon et son équipe.

Dans ce but, notre collaboration propose : (i) différents modes d’irradiations (ciblée, aléatoire) à l’aide de différents types de rayonnements (électrons, H+, He+) en dose contrôlée et équivalente sur des lignées de sarcomes sélectionnées pour leurs caractéristiques génétiques et leur comportement lors du traitement des patients (40 lignées disponibles) ; (ii) d’étudier le métabolisme nucléaire/chromatinien et la réparation de ces dommages (immunodétection des lésions radio-induites de l’ADN) ; (iii) de définir le phénotype radio-induit (prolifération, mort cellulaire, clonogénicité…) ; (iv) de définir l’impact de ces expositions sur l’instabilité et l’expression du génome (analyse génomique, analyse transcriptionnelle).

Ce projet s’inscrit donc dans différents champs d’applications de : (i) la connaissance des mécanismes fondamentaux impliqués dans le maintien de l’intégrité des génomes ; (ii) de la radiobiologie moléculaire et cellulaire (évaluation de la radiosensibilité de lignées tumorales) ; (iii) des nouvelles approches thérapeutiques anti-cancéreuses (proton-thérapie et hadron-thérapie).

Aujourd’hui, ce projet s’intègre dans un réseau européen Marie Curie (SPRITE, « Supporting Postgraduate Research with Internships in industry and Training Excellence », coordination : CENBG) et permet d’accueillir dans notre équipe une jeune doctorante, Giovanna Muggiolu (2013-2016). Son projet d’étude concernera l’évaluation de la radiosensibilité des lignées de sarcomes en relation avec l’instabilité de leur génome (analyse des dommages radio-induits, prolifération/mort cellulaire, survie clonogénique, analyse du transcriptome en fonction du temps/dose).

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